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Interview
インタビュー

画期的な医薬品開発へ。
微小重力環境を利用した「きぼう」でのタンパク質結晶生成実験

山田 貢
きぼう利用センター 高品質タンパク質結晶生成実験担当 主任研究開発員
2019.12.20
画期的な医薬品開発へ。微小重力環境を利用した「きぼう」でのタンパク質結晶生成実験

高度400kmで地球を周回するISS(国際宇宙ステーション)。ISSには、JAXA(宇宙航空研究開発機構)が運用する日本の実験モジュール「きぼう」が設置されており、その中では日々さまざまな宇宙実験が行われている。そんな宇宙実験の1つが、タンパク質の構造を解析するための高品質タンパク質結晶生成実験だ。タンパク質は私たちの体内の生命現象のほとんどに関係しており、その構造の解析はさまざまな病気の治療や創薬にもつながる。タンパク質結晶生成の宇宙実験はどのように進められているのか、これまでどんな成果が上がっているのか、JAXAでタンパク質の宇宙実験に携わる山田貢氏に話を聞いた。

(インタビュー・文/岡本 典明 写真:黒滝千里〈アマナ〉)

タンパク質の宇宙実験はなぜ必要なのか?

山田 貢氏

── 宇宙実験に限らず、さまざまなところでタンパク質研究が進められていますが、そもそもタンパク質はなぜ重要なのでしょうか。

私たちの人体は、60%ほどが水、15~20%がタンパク質、残りが脂肪や骨などからできています。その15~20%のタンパク質が、生命現象のほとんどに関わっています。たとえば筋肉が伸び縮みするのはアクチンとミオシンというタンパク質が関係しています。髪の毛はケラチンというタンパク質でできていますし、皮膚にはコラーゲンというタンパク質があります。体内で働いているさまざまな酵素もタンパク質です。

私たちの体で起きている生命現象はほぼ全て、タンパク質が主役になって起きているのです。そのためタンパク質を研究することは、生命現象のメカニズムを明らかにすることにつながります。またタンパク質の働きがおかしくなると病気になってしまいます。タンパク質の異常を調べることで、病気の原因や治療法などについての研究が進みます。生命現象を理解する上でも、病気の治療や創薬という意味でも、タンパク質の構造を調べることは非常に重要なのです。

── 「きぼう」ではタンパク質の結晶を生成*1する実験が行われています。なぜ結晶にする必要があるのでしょうか。

タンパク質を結晶にするのは、タンパク質の構造を知るためです。モノの形(構造)と働きには相関があります。たとえばハサミの形は紙やひもを切りやすい形をしています。包丁は、あの形だから魚や肉を切りやすいのです。このように機能と構造は相関があり、表と裏のような関係になっています。タンパク質も同様で、構造と機能がリンクしており、構造を知ることがそのタンパク質の機能を知ることにつながります。

タンパク質が異常になることで病気になります。異常が起きたタンパク質の働きを止めたり弱めたりできれば、病気の治療薬の開発につながることが分かっています。タンパク質の形が分かれば、そのタンパク質のある特定の部位に化学物質を結合させることで、異常が起きたタンパク質の働きを抑えることができるのです。

ただ、タンパク質を顕微鏡で見ることはできません。そこでタンパク質を結晶化して、できた結晶にX線を当て、そのX線がどのように跳ね返るのかを調べるのです。そうすることで、あたかもレンズで小さなものを見るのと同じように、細かい構造まで知ることができます。X線結晶回折という技術なのですが、その技術を使うためにはどうしても結晶が必要になります。ある程度の大きさの結晶にする必要があるのです。

── タンパク質結晶生成実験を、なぜ宇宙で行う必要があるのでしょうか。

X線結晶回折をするためには、きれいに並んだ結晶、品質の高い結晶が必要です。その品質の高い結晶を作ることが地上では難しいのです。

品質の高い結晶では、X線が広い角度に跳ね返ります。広い角度で跳ね返ると、結晶のより細かいところまで見ることができます。品質の悪い結晶では、X線が狭い角度にしか跳ね返らないのです。表面がきれいな鏡はよく写りますが、表面が凸凹な鏡だと光がきれいに跳ね返らずによく写らないのと似ています。

[図1]X線結晶回折で現れた回折斑点
回折斑点の位置と濃さから、元のタンパク質の分子構造を復元できる。
出典:JAXA
X線結晶回折で現れた回折斑点

地上でタンパク質の結晶を作ると、作った結晶が重力方向に落ちてしまい、容器に衝突してしまうことがあります。容器からはがれずに取り出せなくなってしまったり、取り出す際に損傷したりすることがあるのです。宇宙の微小重力環境では、そういうことは起きません。

また地上では重力の影響で対流が生じ、結晶のまわりに大きな乱れが生じます。そのため結晶にタンパク質が取り込まれるときに、ゆっくりと正しく並ぶ時間的な猶予がなく、次から次へとタンパク質が供給されてしまいます。先に結晶に取り込まれたタンパク質が正しく並ぶ前に、次のタンパク質がやってきてしまうことで、結晶の中に欠陥ができてしまうのです。

一方、宇宙では対流がなくなります。タンパク質分子が、結晶の中にゆっくりと正しく取り込まれることで、結晶の品質が向上します。

[図2]国際宇宙ステーション
出典:JAXA/NASA
国際宇宙ステーション

宇宙実験はどのように行われる?

山田 貢氏

── タンパク質を宇宙に持っていくだけで、結晶の品質は上がるのでしょうか。

そういうわけではありません。きれいな結晶を作るには、それぞれのタンパク質によって結晶化するときの温度や濃度などの条件が異なります。事前に綿密に検討することが必要です。

宇宙実験をするタンパク質は大学や民間企業から公募しますが、必要に応じて、事前検討をJAXAでフルサポートしています。タンパク質を生成したり、さまざまな試薬を作ったり、データ分析をしたりといったさまざまな検討作業を、JAXA内の実験室で行っています。民間企業で、結晶ができているけれども品質が悪い、あるいは結晶そのものができないと悩んでいる方もいらっしゃいます。そのような場合、結晶になる条件を探したり、実際に結晶ができるときの条件をもとに宇宙実験に向けた条件を探したりもしています。

── タンパク質のサンプルを「きぼう」へ持っていくだけでなく、実験が終わったサンプルを「きぼう」から持って帰る必要があります。サンプルの打ち上げや回収には“ロシア便”と“アメリカ便”があるそうですね。

以前は、ソユーズなどロシアの宇宙船だけでタンパク質のサンプルの打ち上げと回収を行っていました。4年ほど前から、アメリカのスペースX社のドラゴン宇宙船でも打ち上げと回収を行うようになりました。

ロシア便はほぼスケジュール通りに遅延なく打ち上げられますが、アメリカ便は遅延することがあります。遅延によって「きぼう」に到着する前に結晶化が開始しては困るので、結晶化しないようなメカニズムを組み込んであります。サンプルが「きぼう」に到着した後に、結晶化を開始するためのセッティング作業を宇宙飛行士に行ってもらいます。セッティングが終わってしまえば、その後、タンパク質結晶生成実験に関して宇宙飛行士が行う作業はありません。

[図3]ISSの日本の実験モジュール「きぼう」
出典:JAXA/NASA
ISSの日本の実験モジュール「きぼう」
[図4]タンパク質結晶生成装置(PCRF)にタンパク質結晶生成実験サンプルを設置する大西卓哉宇宙飛行士
出典:JAXA/NASA
タンパク質結晶生成装置(PCRF)にタンパク質結晶生成実験サンプルを設置する大西卓哉宇宙飛行士

その後は地上の管制室で、環境温度をモニタリングします。溶液の温度とタンパク質の溶け具合は密接にリンクしていますので、きちんと温度を維持しなければいけません。軌道上では20℃±2℃、4℃±2℃の範囲に収まっているかどうかをモニタリングしています。その範囲から逸脱した場合、きぼう内の別の場所に移動するなどの措置が必要になります。

もともとロシア便では20℃の温度環境での実験だけを行っていました。アメリカ便でサンプルを打ち上げるようになってから、4℃の温度環境でも結晶生成実験ができるようになりました。20℃は室温に近く、管理や操作がしやすい。一方で、以前は、宇宙へ輸送してISS内で維持をし、持ち帰ってきて解析をするという一連の作業を、4℃を保ったまま行うことが難しかったのです。輸送技術や軌道上での温度管理技術が向上したことで、4℃での実験が行えるようになりました。

打ち上げや帰還のスケジュールにもよりますが、アメリカ便はおおむね1か月、ロシア便はかなり幅があって長くて3か月、短くて1か月ほどで運用しています。タンパク質のサンプルによって期間を使い分けていて、打ち上げや帰還のタイミングを見ながらサンプル搭載のスケジュールを決めています。

サンプルを回収した後は、きちんと結晶ができているかどうかを顕微鏡レベルで確認したのちに、それぞれの研究者にサンプルを渡します。

── 地上の実験に比べ、宇宙実験で最も大変なのはどのような点でしょうか。

地上でのタンパク質結晶生成実験では、ロボットを使って非常に少ない容量でセットアップをし、その直後から様子を見ることができます。そして良い結晶ができたと思ったら、好きなタイミングで取り出すことができます。最も良い状態の結晶を、特別なことをせずに取り出すことができるのです。宇宙ではそういうわけにはいきません。たとえば1か月という期間に合わせて実験を組み立てる必要があります。そこが宇宙と地上での実験の最も大きく違うところです。初めて宇宙実験を経験する研究者の方からすると、途中で結晶を見ることができないのが大きなストレスになるようです。「宇宙では結晶を見られないのですか」とよく聞かれますね。

また、宇宙実験の機会は貴重でコストもかかりますから、きちんと成功させたい。そうすると準備するサンプルの量も多くなります。サンプル量の多さという点でも、研究者の方に驚かれることはあります。ただ、地上では何千回とトライアルすることになりますが、宇宙ではそれを1~2回でできる可能性があることを考えると、最終的な量はあまり変わりません。

宇宙実験を利用した医学研究の例

山田 貢氏

── 2019年9月、「きぼう」でのタンパク質結晶生成実験を利用した、歯周病菌に関する論文が発表されました。どのような研究なのでしょう。

歯周病の薬は、多くの微生物も殺してしまいます。たとえば私たちの腸の中にはさまざまな有用な菌が存在していますが、歯周病の薬を飲むことで、そういった有用な菌も殺してしまうことがあります。有用な菌をできるだけ殺さずに、歯周病菌だけを殺したいというところから研究はスタートしました。

歯周病菌は、「ジペプチジルアミノペプチダーゼ(DPP)11」という酵素を使ってアミノ酸を細かく切り、栄養源にしています。DPP11は、歯周病菌が育つために重要な酵素なのです。この酵素の働きを妨げることができれば、菌の栄養源を絶って増殖を抑えることができます。

DPP11を持っているのは、歯周病菌が含まれるカテゴリーの微生物だけです。もちろんヒトも持っていません。そのタンパク質に結合する化学物質ならば、ほとんど副作用のない歯周病の薬になりえます。

また、人工呼吸器の管のところに多剤耐性菌が繁殖して、そのために肺炎が起きてしまうことがあります。その多剤耐性菌と歯周病菌とは、似たファミリーに属しています。将来的にはそのような、多剤耐性菌の薬にすることも目指しています。

── この研究で、宇宙実験はどのように関係しているのでしょうか。

何度か宇宙実験を行ってきました。まず2015年には、「きぼう」でのタンパク質結晶生成実験を通じて、DPP11のハサミの刃に当たる部分がどこにあるのかが明らかになりました。DPP11を地上で結晶化すると3オングストローム程度の分解能でしたが、宇宙で結晶化したものは1.5~1.6オングストロームの分解能になりました。この研究においては、宇宙実験がなくてはならないものでした。

[図3]地上で得られた結晶(左側)と宇宙で得られた結晶(右側)
出典:岩手医科大学/JAXA
地上で得られた結晶宇宙で得られた結晶(右側)

宇宙実験によって明らかになった構造をもとに、DPP11に結合して働きを妨げる化学物質探しに着手することになりました。400万種類の化学物質が登録されているデータベースからDPP11に結合する化学物質を調べて絞り込み、さらにコンピュータで解析して13個の化合物まで絞り込みました。

結合するだけのものはけっこう簡単に見つけることができます。ただ歯周病菌だけを殺して、私たちの体内にいる普通の菌を殺さないというのが大切です。13個の化学物質で実際に歯周病菌だけを殺すかどうか確認したところ、SH5という化学物質が体の中の大腸菌を殺さずに歯周病菌を殺すという、かなり選択制の高い化学物質であることが分かりました。2016年には、DPP11とSH-5を結合させたものを宇宙実験で結晶化して解析し、SH-5がDPP11にどのように結合しているかを実験的に検証しました。

── 論文は山田さんも共著者の1人になっています。

ターゲットとなるタンパク質や化学物質が複数ある中で、それらをどのように組み合わせて打ち上げていくかなどといったディレクションを行うなど、宇宙実験の戦略を決めるために、研究者の方とかなり密接に検討してきました。また、打ち上げ前のサンプルの調整は技術者の方や学生さんが行っていましたが、その過程でどうしてもトラブルが発生します。それに関するコンサルティングも行うなど、研究チームの一員としてやらせてもらっています。

── 歯周病菌以外では、どのような研究がありますか。

たとえば、ネコ用の人工血液に関する研究があります。中央大学の先生の研究ですが、JAXAの研究者もかなり密接にコラボレーションしています。この研究では、遺伝子組換え技術で作ったネコ用人工血液の元になるタンパク質(ネコ血清アルブミン)を宇宙で結晶化し、構造解析を行いました。

宇宙実験の結果が、筋ジストロフィーの薬の設計に生かされている例もあります。筑波大学や第一薬科大学の先生の研究です。宇宙実験で得られた結晶から、筋ジストロフィーに関連するタンパク質と、薬の開発に重要な化合物の結合状態を確認しました。現在は臨床試験が行われています。

宇宙実験を利用するタンパク質の研究は医療用の他にも、産業用酵素や、生命現象に迫るアカデミックなものもあります。産業用酵素には洗剤に含まれる酵素や、植物のかすから価値の高い化学物質を取り出すための酵素などがあります。宇宙へ持っていくサンプルは半数以上が医療用のタンパク質で、残りを産業用酵素とアカデミックなテーマとで分け合っています。

研究内容を理解できるパートナー

山田 貢氏

── JAXAにタンパク質の研究者はいるのですか。

JAXAの私たちのチームには、タンパク質の結晶の専門家が何人もいます。研究者と一緒に研究をしているテーマもあります。JAXAの研究者が解析をしてタンパク質の構造決定を行うテーマも1~2割程度あります。

私自身も大学の学部生のころから、タンパク質の結晶を使った構造研究をしてきました。別の研究機関での研究員を経て、JAXAには2013年に入社しました。私が来るまではタンパク質の専門家はJAXAにいませんでした。そのため、宇宙実験を行う場合、お預かりしたサンプルを宇宙へ届ける宅配便のような感じでしたね。特に民間企業の方がJAXAとコラボレーションするには、それでは物足りないのではないか、もう一歩進めるにはどうしたら良いかということで、JAXAの中で、研究のことが分かるチームを拡充することになったのです。

── タンパク質の研究者がJAXA内にいるかどうかで違いはありますか。

現在は、研究の細かいことが分かるパートナーとして、研究者の方たちに寄り添い並走できるようなチームが、JAXAの中にできているという状況です。タンパク質の研究を十分に理解している人間がいなかったころに比べて、現在は研究者の細かいニーズに応えられる体制になっていると思います。

打ち合わせを何度もするわけではなく、一度打ち合わせをして宇宙へ打ち上げることが多く、そのようなときに研究者との間のギャップを埋める作業というのは非常に重要だと感じています。

「きぼう」でのタンパク質結晶生成実験、今後の展望は?

── タンパク質研究は非常に速いスピードで進んでいる印象があります。宇宙実験では準備段階から含めてかなり時間がかかるようにも思えるのですが。

確かにタンパク質の研究の多くは非常に速いスピードで研究が進んでいますし、技術革新も非常に速いです。ただ全てが速いわけではなく、埋もれているものもたくさんあります。スピード勝負ではなく、大学の研究室で腰を据えて進めているテーマも数多く存在しているのです。私たちとしてはスピード勝負に対抗するのではなく、じっくり時間をかけてでもやるべきことを研究者の方々にヒアリングして調査をし、探していきたいですね。そうやって探し出したテーマについて、研究をサポートしつつ進めていきたいと考えています。

── 「きぼう」で行うタンパク質結晶生成実験について、新たな技術開発は進められているのでしょうか。

以前はロシア便だけでしたが、アメリカ便も使うようになり、温度域も拡張してきました。ユーザーのニーズを常に調査して、それに応えるために新しい技術を投入してきたのです。今後もユーザーのニーズに応えて、ミッションの幅を広げていきたいと思っています。

今は、水に溶けるタンパク質しかターゲットにできていません。今後は膜タンパク質という水に溶けないタンパク質を、宇宙実験であつかえるようにしたいと考えています。膜タンパク質は、水に溶けないのでサンプルを作るのも調製するのも大変です。宇宙実験の機会は貴重なので、これまで成果につながるものを優先してきました。そのため膜タンパク質に関する技術蓄積ができていませんでした。ここへきて、ようやく膜タンパク質の技術蓄積を進める余裕が出てきました。膜タンパク質の実験に向け、本腰を入れて技術開発を進めているところです。

── 「きぼう」での宇宙実験を通じて、今後、どのようなことを実現していきたいですか。

大学の研究室内で行われている研究が、宇宙をきっかけとして民間企業とコラボレーションするようになったり、あるいは民間企業が1社でやっていたものが、JAXAを介して数社でコラボレーションできるようになったりできればと思っています。個として活動するのではなく、ユーザー同士が有機的な集合体になって、ともに技術を高めていければ良いですね。

具体的には、「きぼう」での宇宙実験を通じて薬を作りたい。JAXAが薬を作るわけではありませんが、コラボレーションする大学の研究者の方や民間企業の方と一緒に、「きぼう」がなければこの薬は作れなかった、もしくは作れたとしても5~10年は遅れるだろうというようなものを、「きぼう」での宇宙実験を生かして作っていきたいです。JAXAはもともと、さまざまな人たちとコラボレーションするのが上手な組織です。専門家の方たちの素晴らしいスキルを使って、広くコラボレーションできるような方向に持っていければと考えています。

きぼう利用センターきぼう利用センター

[ 脚注 ]

*1 結晶生成
解度を下げる物質をタンパク質の溶液に入れることで、溶けきれなくなったタンパク質が結晶化する。結晶化することで、X線結晶回折によるタンパク質の構造解析が可能になる。
Profile
山田 貢氏

山田 貢(やまだ みつぐ)

博士(医学)、国立研究開発法人宇宙航空研究開発機構有人宇宙技術部門主任研究開発員・JAXA PCGプログラムリード

東京農工大学で生命工学を専攻、香川大学医学系研究科博士課程(年限短縮修了)。独立行政法人産業技術総合研究所、独立行政法人日本原子力研究開発機構を経て、2013年より現職。創薬標的タンパク質の構造生物学、微小重力環境での結晶化技術開発を行っている。

Writer

岡本 典明(おかもと のりあき)

株式会社ブックブライト代表、サイエンスライター/エディター

20年以上にわたって科学雑誌ニュートンに携わり、編集者、編集部長などを経て独立し2011年末に株式会社ブックブライトを設立。科学技術関連記事などの編集・ライティングなどを行う傍ら、電子書籍の刊行や宇宙画像情報サイト「アストロピクス」の運用を行っている。

URL: https://bookbright.co.jp/
Twitterアカウント: @BookBrightJP

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